Roles of the P2X7 receptor in a model of experimental autoimmune uveitis
Rôles du récepteur P2X7 dans un modèle d’uvéite auto-immune expérimentale
Résumé
The release of danger-associated molecular patterns (DAMPs) from damaged cells is a crucial factor driving sterile inflammation. Among these DAMPs, extracellular ATP activates the immune receptor P2X7. P2X7 is expressed by mononuclear phagocytes (MPs) and T cells, both of which play a pivotal role in the pathogenesis of autoimmune diseases. However, the precise contribution of P2X7 expressed by these cells in these processes remain unclear. Here we used a mouse model of autoimmune neuroinflammation, the experimental autoimmune uveitis (EAU), to delineate the role of P2X7 based on its expression in specific immune cell subsets. Through adoptive transfer experiments and the use of cell-specific knockout mice, we showed a pivotal role for P2X7expressed by MPs in orchestrating T-cell-mediated autoimmune responses. P2X7 deficiency in MPs led to the development of a less severe disease, which was associated with reduced expression of genes related to the complement, inflammasome and phagocytosis pathways, along with a marked decrease in Th17 cell frequency in the retina. Additionally, cell-specific transcriptomic analyses indicated that P2X7 exerted distinct modulatory effects on MP subpopulations, and P2X7-deficiency particularly impacted an IFN-responsive microglia subset. These findings suggest that inhibition of P2X7 could be a promising therapeutic strategy in autoimmune neuroinflammatorydisorders.
La libération de motifs moléculaires associés au danger (DAMPs) est un facteur crucial dans l'inflammation stérile. Parmi ces DAMPs, l'ATP extracellulaire active le récepteur immunitaire P2X7. P2X7 est exprimé par les phagocytes mononuclées (MPs) et les lymphocytes T, tous deux jouant un rôle central dans la pathogenèse des maladies auto-immunes. Cependant, la contribution précise de P2X7, exprimé par ces cellules, dans ces processus restent flous. Au cours de ce projet, nous avons utilisé un modèle murin de neuroinflammation d'origine auto-immune, l'uvéite auto-immune expérimentale (EAU), pour analyser les rôles de P2X7 selon son expression par les différents sous-types de cellules immunitaires. Grâce à des expériences de transfert adoptif et à l'utilisation de souris transgéniques, dans lesquelles le gène codant pour P2X7 est invalidé uniquement dans certains sous-types cellulaires, nous avons montré que P2X7, exprimé par les phagocytes mononuclées, joue un rôle central dans l'orchestration des réponses auto-immunes médiées par les lymphocytes T. La délétion de P2X7 dans les MPs conduit au développement d'une maladie moins sévère et cet effet est associé à une réduction de l'expression de gènes liés aux voies du complément, de l'inflammasome et de la phagocytose ainsi qu'à une forte diminution de la fréquence de lymphocytes Th17 dans la rétine. De plus, des analyses transcriptomiques sur chacun de ces sous-types cellulaires montrent que P2X7 exerce des fonctions modulatrices différentes selon le sous-type de phagocytes mononuclées et que la délétion de P2X7 impacte particulièrement un sous-type de microglie sensible à l'IFN-γ. Ces résultats suggèrent que l'inhibition de P2X7 pourrait représenter une stratégie thérapeutique prometteuse dans le traitement des maladies neuroinflammatoires d'origine auto-immune.
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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