Revision of dose for the Association Triméthoprime/sulfamides via the determination of the Optimized Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Index (RATIO)
Révision de dose pour l'Association Triméthoprime/sulfamides via la détermination d'Index pharmacocinétiques/pharmacodynamiques Optimisés (RATIO)
Résumé
Due to the restriction of use of critical antibiotics by veterinarians in Europe, the use of old first-line antibiotics such as the combination of sulfonamides (S) and trimethoprim (TMP) is likely to increase in many animal species. In human medicine, the combination TMP/sulfamethoxazole is administered at a ratio of 1:5 dose, to obtain a constant plasma concentration ratio of 1:19, considered the most optimal against bacterial species pathogenic for humans. In veterinary medicine, the current doses used are based on a direct transposition of this human formulation, without taking into account the use of other sulfonamides or inter-species pharmacokinetic (PK) differences. In addition, the pharmacodynamic (PD) effects of TMP and sulfonamides, alone or in combination, remain poorly characterized in veterinary pathogens. Studies have shown that there does not seem to be a universal optimal synergistic ratio making it difficult to choose a single ratio for all bacteria. In this context, the integrated PK/PD approach appears as an essential tool to better understand and optimize the effectiveness of TMP/S associations on veterinary pathogens, while taking into account interspecific PK specificities. The thesis work focuses on this PK/PD exploration through two major works:• PK studies were performed in three animal species (pigs, poultry and calves) with 3 different sulfonamides (sulfamethoxazole, sulfadiazine, sulfadimethoxine) in combination with TMP. A population pharmacokinetic model was developed for each molecule and Monte-Carlo simulations were generated to predict the ratios of free concentrations obtained in vivo for each animal species and each TMP/S combination studied. The results show that the in vivo ratio of free TMP/S concentrations is not constant over time and does not correspond to the 1:19 ratio classically sought. Moreover, it varies greatly depending on the sulfonamide associated with TMP and according to the animal species for the same TMP/S combination.• Time-kill curve experiments to evaluate the in vitro PD activity of TMP, the three sulfonamides and their combinations at different ratios (corresponding to those observed in vivo) against Escherichia coli, Pasteurella multocida and Mannheimia haemolytica were performed. A strong synergy of TMP/S combinations over a wide range of concentration ratios was observed, suggesting that there does not seem to exist an optimal universal ratio applicable to all veterinary bacterial species. A semi-mechanistic PK/PD model was developed, solely from the data generated with E. coli, including the General Pharmacodynamic Interaction Model (GPDI) in order to characterize the nature and intensity of TMP/S interactions. Thanks to the model, it was highlighted that the synergy is explained by an increase in sulfonamide potency (maximum 95% decrease of EC50). Finally, this PK/PD model was validated by reproducing the TMP/SDZ association PK in broilers and horses in a dynamic Hollow-Fiber system with E. coli.This work contributes to optimizing the dosages and therapeutic efficacy of TMP/S combinations while limiting the risks associated with inappropriate doses. They will promote the rational use of TMP/S combinations in veterinary medicine by limiting ineffective treatments and the use of more critical second-line antibiotics.
En raison de la restriction d’utilisation des antibiotiques critiques par les vétérinaires en Europe, l’utilisation d’anciens antibiotiques de première ligne tels que la combinaison de sulfonamides (S) et de triméthoprime (TMP) est susceptible d’augmenter chez de nombreuses espèces animales. En médecine humaine, la combinaison TMP/sulfaméthoxazole est administrée à un ratio de dose 1:5, pour obtenir un ratio de concentration plasmatique constant de 1:19, considéré comme le plus optimal contre les espèces bactériennes pathogènes pour l’Homme. En médecine vétérinaire, les doses actuelles utilisées reposent sur une transposition directe de cette formulation humaine, sans tenir compte de l’utilisation d’autres sulfamides ni des différences de pharmacocinétique (PK) inter-espèces. De plus, les effets pharmacodynamiques (PD) du TMP et des sulfamides, seuls ou en combinaison, restent mal caractérisés chez les agents pathogènes d’intérêt vétérinaire. Des études ont montré qu’il ne semble pas exister de ratio synergique optimal universel rendant difficile le choix d’un ratio unique pour toutes les bactéries. Dans ce contexte, l’approche intégrée PK/PD apparait comme un outil essentiel pour mieux comprendre et optimiser l’efficacité des associations TMP/S sur les pathogènes vétérinaires, tout en tenant compte des spécificités PK interspécifiques. Les travaux de thèse portent sur cette exploration PK/PD au travers de deux travaux majeurs :• Des études PK ont été réalisées chez trois espèces animales (porcs, poulets et veaux) avec 3 sulfamides différents (sulfaméthoxazole, sulfadiazine, sulfadimethoxine) en combinaison avec le TMP. Un modèle pharmacocinétique de population a été développé pour chaque molécule et des simulations de Monte-Carlo ont été générées pour prédire les ratios de concentrations libres obtenus in vivo pour chaque espèce animale et chaque combinaison TMP/S étudiée. Les résultats montrent que le ratio in vivo de concentrations libres TMP/S n’est pas constant au cours du temps et ne correspond pas au ratio de 1:19 classiquement recherché. De plus, il varie fortement selon le sulfamide associé au TMP et selon l’espèce animale pour une même combinaison TMP/S.• Des expériences de time-kill curve permettant d’évaluer l’activité PD in vitro du TMP, des trois sulfamides et de leurs combinaisons à différents ratios (correspondant à ceux observés in vivo) contre Escherichia coli, Pasteurella multocida et Mannheimia haemolytica ont été effectuées. Une forte synergie des combinaisons TMP/S sur un large intervalle de ratio de concentrations a été observée, suggérant qu’il ne semble pas exister de ratio optimal universel applicable à l’ensemble des espèces bactériennes vétérinaires. Un modèle semi-mécanistique PK/PD a été développé, uniquement à partir des données générées avec E. coli, en incluant le modèle général d’interaction pharmacodynamique (GPDI) afin de caractériser la nature des interactions TMP/S et leur intensité. Grâce au modèle, il a été mis en évidence que la synergie est expliquée par une augmentation de la puissance des sulfamides (diminution maximale de 95% d’EC50). Enfin, ce modèle PK/PD a été validé en reproduisant la PK de l’association TMP/SDZ chez le poulet de chair et le cheval dans un système dynamique d’Hollow-Fiber avec E. coli.Ces travaux contribuent à optimiser les posologies et l’efficacité thérapeutique des combinaisons TMP/S tout en limitant les risques liés à des doses inappropriées. Ils favoriseront un usage raisonné des combinaisons TMP/S en médecine vétérinaire en limitant les traitements inefficaces et le recours à des antibiotiques de seconde intention plus critiques.
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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